Introducción detallada

El equipo de KS-V Peptide puede superar eficazmente las dificultades de formación de anillos y plegamiento de péptidos cíclicos y polipéptidos ricos en disulfuro,y ha sintetizado con éxito polipéptidos ricos en 4 pares de enlaces disulfuro con funciones fisiológicas, e incluso logró la síntesis de 7 pares de enlaces disulfuro.
 
Los péptidos tienen diversas estructuras, incluyendo polipéptidos en cadena, péptidos cíclicos, etc. Debido a que los polipéptidos en cadena son tan flexibles que pueden torcerse e invertirse a voluntad,haciéndolos demasiado sueltos para funcionar bien como drogasAl introducir una estructura cíclica, los investigadores limitan la actividad del péptido, aumentan la estabilidad del péptido, lo hacen mostrar una mejor actividad farmacológica y estabilidad,y hacer posible que más péptidos se conviertan en medicamentosLos péptidos cíclicos combinan las ventajas de las moléculas pequeñas y las macromoléculas biológicas.pero también tienen la capacidad de penetrar rápidamente en los tejidos similares a las drogas de molécula pequeñaDebido a su estructura y actividad únicas, los péptidos cíclicos son favorecidos por las compañías farmacéuticas, pero en comparación con los péptidos en cadena, los péptidos cíclicos son más difíciles de formar en anillos y pliegues,y requieren técnicas de síntesis más avanzadas.
 
Los péptidos cíclicos se utilizan comúnmente para el diagnóstico y el desarrollo de vacunas.y una mejor selectividadKS-V ahora ofrece tipos de compresión de péptidos cíclicos hasta niveles de g para ayudar a acelerar sus proyectos de desarrollo terapéutico de péptidos.
 
 
                         
 
 
Los nuevos medicamentos basados en péptidos cíclicos están entrando en el mercado, como la plecanatida,un péptido cíclico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 2017 para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónicoEstos tienen amplias aplicaciones para fines clínicos y de investigación: imágenes, diagnóstico, mejora de la absorción oral, inhibición de las enzimas, desarrollo de agonistas/antagonistas de receptores,y la modulación de la interacción proteína-proteína o de la interacción proteína-ARNSe espera que muchos péptidos cíclicos surjan como herramientas terapéuticas y bioquímicas.
 
                           
 
 
 
Estrategias de ciclo de columna vertebral a columna vertebral a través de la formación de un enlace amida entre los residuos de aminoácidos N-terminal y C-terminal.
Ciclización de aminoácidos de cadena lateral tales como:

• Formación de puentes disulfurados entre la cisteína (homocicsteína)
• Formación de puentes de lactamo entre los residuos de ácido glutámico/aspartico y lisina
• Formación de puentes de lactona y tiolactona entre aminoácidos que contienen grupos funcionales de carboxilo, hidroxilo o mercapto.
• Formación de puentes tioéter o éter entre los aminoácidos que contienen grupos funcionales hidroxilo o mercapto y otros métodos especiales.

Dependiendo de la posición de ciclización, hay varios métodos para sintetizar péptidos cíclicos: de cabeza a cola, de cadena lateral a cadena lateral, de cabeza a cadena lateral y de cadena lateral a cola (ver figura a continuación).Mientras que los ciclos de cabeza a cola se forman generalmente por la formación de enlaces amidas, los ciclos de cadena lateral a cadena lateral se sintetizan con mayor frecuencia a través de la formación de enlaces Cys-Cys o amida.
 
                                
 

Disulfuro Puente Cys-Cys Tiol Oxidación

 
El puente de disulfuro de péptido sintetiza fácilmente dos grupos tiol (SH) de la cadena lateral de cisteína o análogos de cisteína.Nuestra estrategia de síntesis única nos permite ofrecer una oxidación intramolecular o intermolecular específica utilizando la química adecuada de los grupos protectores para prevenir el enlace no deseadoLa reacción puede ser seguida por espectrometría de masas HPLC y MALDI TOF con el péptido lineal perdiendo dos unidades de masa (2H) en la ciclización.
 
En general, el puente de disulfuro se puede formar de la siguiente manera:
 
Intermolecular (dos moléculas de péptido están unidas a través del puente disulfuro), lo que resulta en:
homodimeros (dos péptidos idénticos) o
los heterodimeros (dos péptidos diferentes).
Intramolecular (ciclización dentro de una molécula de péptido)
Mientras que la ciclización de cabeza a cola generalmente se forma mediante el uso de una formación de enlace amida, la ciclización de péptidos de cadena lateral a cadena lateral se sintetiza con mayor frecuencia a través de la formación de enlace cis-cys o amida.
 
La ciclización de péptidos mediante cis-cys tiene una estabilidad limitada en condiciones reductivas.se utilizan comúnmente péptidos ciclizados cis-cis para la detección inicial y la optimización, seguido de la sustitución de los enlaces disulfuro con enlaces más estables.
 
Los péptidos con dos o más puentes disulfurados requieren protección selectiva de las cadenas laterales de cisteína para garantizar que se formen los puentes disulfurados correctos.Proporcionamos péptidos con hasta 4 enlaces disulfuro en un péptido utilizando la química ortogonal específica del sitio o métodos de estabilidad termodinámicaPóngase en contacto con nosotros para discutir los detalles de su proyecto.
 

Formación de enlace amida, formación de lactamo

 
Los péptidos cíclicos también se pueden sintetizar uniendo el término amino (N) del péptido al término carboxilo (C) a través de un enlace amida.Las cadenas laterales amino de Lys y Orn y las cadenas laterales carboxilo de Asp y Glu también se pueden utilizar para construir péptidos cíclicos a través de un enlace amidaLos enlaces amidas son más estables químicamente que los puentes disulfuro.
 
Cabeza a cola entre el extremo N y el extremo C
Cadena de cabeza a lado entre el extremo N y un COOH interno (por ejemplo, el grupo ß-COOH de Asp o el grupo γ-COOH de Glu)
Cadena lateral de cola a cola entre los NH2 internos y el término C (por ejemplo, el grupo ε-NH2?? de Lys)
Cadena lateral-a-cadena entre un NH2 interno y un COOH interno (por ejemplo, el ε-NH2·grupo de Lys con el ß-COOH-grupo de Asp o el γ-COOH-grupo de Glu)
Al igual que con la ciclización cis-cis del disulfuro, la ciclización de amidas también está limitada por los desafíos de la dimerización, las reacciones secundarias indeseables como la racemlización o el tapado de péptidos por reactivos de acoplamiento.Para un ciclo efectivo de cabeza a cola, es importante seleccionar cuidadosamente el sitio de ciclo, el reactivo y las condiciones de ciclo optimizadas.Biosíntesis tiene una amplia experiencia en la síntesis de péptidos cíclicos amidas con una alta tasa de éxito.
 

Síntesis de péptidos grapados

 
Las cisteínas son motivos estructurales comunes en péptidos naturales como las neurotoxinas, la somatostatina y la insulina.Estos puentes de disulfuro se reducen fácilmente a su forma tiol acíclica en un entorno intracelularEste desafío puede superarse mediante la síntesis de péptidos apilados con hidrocarburos. Estos péptidos son capaces de formar estructuras alfa helicoidales estables como resultado del apilamiento de hidrocarburos".Los péptidos apilados tienen una estructura conformacional químicamente bloqueada que puede imitar las estructuras moleculares que se encuentran típicamente en la interfaz de las interacciones proteína-proteínaCuando se bloquean en esta configuración estable, los péptidos restringidos son capaces de penetrar en las células y pueden ejercer su efecto sobre los objetivos de proteínas intracelulares.La gran superficie de los péptidos les da una ventaja sobre las moléculas pequeñas en su capacidad para interrumpir las vías de señalización específicas inhibiendo las interacciones proteína-proteína dirigidasEl apilamiento de hidrocarburos es una estrategia útil en la investigación de la modulación experimental y terapéutica de las interacciones proteína-proteína, así como en estudios de farmacocinética in vivo.
 
                                 
 

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La técnica de ciclización aumenta la potencia de las moléculas de péptidos y la vida media in vivo bloqueando su conformación.En Bio-Synthesis se dispone de muchos otros métodos de ciclizaciónLos grupos funcionales clicables pueden incorporarse en péptidos sintetizados utilizando diferentes combinaciones de aminoácidos protegidos modificados con un grupo alquino.seguido de una reacción de clic con un ácido azidoLos péptidos resultantes se desprenden de la resina para dar péptidos que contienen triazol.La modificación posterior a la síntesis permite la introducción de estos grupos funcionales para producir péptidos estructuralmente restringidosLos científicos de Bio-Síntesis han utilizado reacciones de clic para preparar varias ciclizaciones de péptidos diferentes.